. شواهد زیادی مبنی بر اثرات متقابل پیچیده بین پلی مورفیسم های ژنتیکی و فاکتورهای محیطی وجود دارد که درک آن نیازمند مطالعات جمعیتی بزرگی است عملکرد ژن های جدیدی که با آسم مرتبط دانسته شده اند(شامل33-ADAM ،DPP-10 وgpra ) و با کلون کردن موقعیتی نیز مشخص شده اند، تاکنون درپاتوژنز بیماری مبهم مانده است.پلی مورفیسم های ژنتیکی نیز ممکن است درتعیین پاسخ آسم به در مان مهم باشند، برای مثل واریانت16-Arg-GIy دررسپتو?B ?^2 با کاهش پاسخ به?B ?^2- آگونیست ها مرتبط است و تکرارهای توالی شناسایی?SP ?^1 درناحیه پروموتور5- لیپواکسیژناز ممکن است پاسخ به آنتی لکوترین ها را تحت تأثیر قراردهند.
2-1-7 فاکتور های محیطی
به نظر می رسد که فاکتورهای محیطی موجود در اوایل زندگی تعیین می کند که کدام یک از افراد آتوپیک، آسماتیک خواهند شد. شیوع رو به افزایش آسم(به ویژه در کشورهای در حال توسعه) طی چند دهه گذشته، اهمیت مکانیسم های محیطی و تداخل اثرشان با استعداد ژنتیکی را نشان می دهد.
-فرضیه بهداشت. مشاهده این موضوع که حساسیت آلرژیک و آسم در کودکان با خواهروبرادرهای بزرگ تر کمترشایع بوده است،در ابتدا پیشنهاد کننده این بود که میزان پایین تر عفونت ممکن است یک فاکتور خطربرای ابتلا به آسم باشد. فرضیه بهداشت بیانگر این است که عدم عفونت در اوایل کودکی ناشی ازتمایل به پاسخ با?TH ?^2 درهنگام تولد بوده است، در حالی که مواجهه با عفونت ها و اندوتوکسین منجربه پاسخ حفاظتی با غلبه TH1 می شود. بچه هایی که در مزارعی بزرگ شده اند که با مقادیر زیادی از اندوتوکسین ها مواجهه داشته اند کمتر از بچه های رشد کرده در مزارعی که تهیه لبنیات دارند، حساسیت های آلرژیک نشان می دهند. عفونت انگلی روده ای نیز می تواند با کاهش خطرآسم مرتبط باشد. در حالی که حمایت های اپیدمیولوژیک قابل توجهی برای فرضیه بهداشت وجود دارد، این فرضیه نمی تواند دلایل قابل قبولی برای افزایش همزمان بیماری های مرتبط با TH1 ، نظیر دیابت ملیتوس ارائه دهد.
رژیم غذایی . نقش فاکتور های رژیم غذایی بحث برانگیزاست. مطالعات مشاهده ای نشان داده اند که که رژیم های با آنتی اکسیدان پایین (نظیرویتامین A وویتامینC، منیزیم، سلنیم و چربی غیر اشباع چند گانه امگا – 3 یا روغن ماهی) یا رژیم های باسدیم و چربی غیراشباع چند گانه امگا – 6(بالا) با خطرافزایش یافته ای برای آسم همراه می باشد. در هر حال، مطالعات مداخله ای از نقش قابل ملاحظه فاکتور های رژیمی حمایت نکرده اند. چاقی نیزیک فاکتورخطرمستقل درایجاد آسم است(به ویژه درخانم ها)، ولی مکانیسم آن هنوز ناشناخته است.
آلودگی هوا . هیچ شکی در این موضوع وجود ندارد که آلوده کننده های هوا مثل دی اکسیدسولفور، ازن و اجزای سوخت دیزلی می توانند محرک علائم آسم باشد، ولی نقش آلوده کننده های متفاوت هوا در اتیولوژی بیماری هنوز قطعی نیست. بیشترشواهد برضد اهمیت زیاد نقش آلوده کننده های هوایی می باشند زیرا آسم در شهرهای با سطح آلودگی ترافیکی بالا نسبت به مناطق حومه ی شهر که سطح آلودگی کمتری دارند، شایع ترنیست . شیوع آسم در آلمان شرقی با وجود میزان آلودگی خیلی بیشتر نسبت به آلمان غربی خیلی کمتر بوده است، ولی اززمان اتحاد مجدد این نواحی، این تفاوت ها کمترشده است، آلودگی هوای داخل منزل ممکن است با وجود مواجهه با اکسید های نیتروژن حاصل ازاجاق آشپزی و تماس با دودسیگار به طورغیرفعال،مهم ترباشد. شواهدی وجود دارندکه سیگارکشیدن مادرمی تواند یک عامل خطربرای آسم باشد ولی جداکردن این موضوع از خطرافزایش یافته عفونت های تنفسی دشوارمی باشد.
آلرژن ها. آلرژن های استنشاقی محرک های شایعی برای علائم آسم هستند و درحساس سازی آلرژیک نیز دخیل می باشد. مواجهه با مایت های گرد و غباردردوران کودکی یک فاکتورخطربرای حساس شدن آلرژیک و آسم محسوب می شود ولی اجتناب شدید ازآلرژن ها هم به عنوان عاملی برای کاهش بروزآسم شناخته نشده است. افزایش میزان مایت گرد و غباردرخانه های باگرمایش مرکزی، تهویه نامناسب وفرش های تثبیت شده، ازعلل افزایش شیوع آسم درکشورهای پیشرفته می باشد. حیوانات اهلی خانگی به ویژه گربه ها باحساسیت آلرژیک ارتباط دارند اما مواجهه زود هنگام با گربه ها در خانه می تواند به علت القای تولرانس، نقش محافظتی داشته باشد.
مواجهه شغلی. آسم شغلی نسبتاً شایع است و ممکن است تا10% بالغین جوان راتحت تأثیرقراردهد. بیش از200 عامل حساس سازی شناخته شده است. مواد شیمیایی مثل تولوئن دی ایزوسیانات و انیدرید تری ملیتیک می توانند منجربه حساس سازی مستقل از آتوپی شوند. ممکن است افراد باآلرژن هایی(نظیر آلرژن های مربوط به حیوانات کوچک درکارکنان آزمایشگاه و آمیلاز قارچی درآردگندم در نانوایان) درمحیط کارمواجهه داشته باشند.
2-1-8 سایر عوامل
عوامل متعدد دیگری در اتیولوژی آسم نقش دارند، این فاکتور ها عبارتند از: سن پایین مادر،طول مدت تغذیه باشیرمادر، تولد زودرس و وزن کم هنگام تولد و عدم فعالیت، ولی به نظر نمی رسد که این عوامل در افزایش شیوع جهانی آسم نقشی داشته باشند. هم چنین ارتباطی بین آسم و مصرف استامینوفن(پاراکتامول) وجود دارد که هنوزقابل توجیه نیست.
2-1-9 پاتوژنز
آسم با نوع خاصی از التهاب مزمن مجاری هوایی تحتانی همراه می باشد. یکی ازاهداف اصلی درمان کاهش میزان این التهاب است.
2-1-10 پاتولوژی
پاتولوژی آسم توسط انجام اتوپسی ریه دربیمارانی که در اثر آسم فوت شده اند و یا بیوپسی های برونشیال دربیمارانی که معمولاً آسم خفیف دارند، شناخته شده است. موکوس راه هوایی توسط ائوزینوفیل های فعال و لنفوسیت ها انفیلتره می شود و ماست سل های موکوسی نیزفعال می شود. شدت التهاب به میزان کمی به شدت بیماری بستگی دارد و ممکن است در بیماران آتوپیک بدون علائم آسم هم دیده شوند. التهاب توسط درمان با ics ها کاهش می یابد. یک یافته شاخص ضخیم شدن غشای پایه به واسطه رسوب کلاژن ساب اپی تلیال است. این ویژگی هم چنین در بیماران مبتلا به برونشیت ائوزینوفیلیک که با سرفه مراجعه می کنند و مبتلا به آسم نیستند، مشاهده می شود.ضخیم شدن غشای پایه می تواند نشانگر التهاب ائوزینوفیلی مجاری هوایی باشد، چرا که ائوزینوفیل ها فاکتورهای فیبروژنیک آزاد می کنند. اپی تلیوم لومن اغلب ریزش می کند و یاشکننده می شودو میزان اتصال آن به دیواره مجاری هوایی کاهش می یابد، سلول های اپی تلیوم لومن هم زیاد خواهد شد. دیواره مجاری هوایی ممکن است ضخیم و ادماتو شود(به ویژه در آسم کشنده). یافته شایع دیگردر آسم کشنده، انسداد لومن مجاری هوایی توسط یک لخته موکوسی(که ازگلیکوپروتئین های پلاسمایی نشت یافته از عروق برونشیال، تشکیل شده است) می باشد(شکل1-248). در آسم کشنده اتساع عروقی و افزایش تعدادرگ های خونی(آنژیوژنز) نیز وجود دارد.مشاهده ی مستقیم توسط برونکوسکوپی می تواند حاکی از تنگی، قرمزی و ادماتوشدن مجاری هوایی باشد. پاتولوژی آسم به طور قابل توجهی درفرم های متفاوت آسم، متحدالشکل می باشد(شامل آسم کودکان). این تغییرات پاتولوژیک درتمامی مجاری هوایی دیده می شوند ولی به پارانشیم ریه گسترش نمی یابند؛ التهاب مجاری هوایی کوچک به ویژه در بیماران مبتلا به آسم شدید دیده می شود. درگیری مجاری هوایی ممکن است تکه تکه باشد(Patchy) و این موضوع با یافته های برونکوگرافیک تنگ شدن ناهمگون مجاری هوایی سازگار می باشد.
2-1-11 التهاب
در موکوس تنفسی ازنای تا برونشیول های انتهایی التهاب وجودداردولی غلبه باالتهاب دربرونش ها می باشد.(مجاری هوایی غضروفی). تحقیق قابل استنادی، اجزای اصلی سلولی التهاب رامشخص کرده است ولی هنوز درباره چگونگی تداخل اثر سلول های التهابی و نحوه تبدیل التهاب به علائم آسم اطمینانی وجود ندارد(شکل2-248). شواهد خوبی مبنی بر وجود ارتباط بین الگوی خاص التهاب مجاری هوایی در آسم وپاسخ دهی بیش از حد مجاری هوایی(AHR) در دست می باشد.(غیر طبیعی بودن فیزیولوژیک آسم که با انسداد متغیر مجاری هوایی همبستگی دارد.) الگوی التهاب در آسم ویژگی بارز بیماری های آلرژیک می باشد وسلول های التهابی مشابه سلول های موجود در موکوس بینی در هنگام رینیت در آن دیده می شود. در هر حال، یک الگوی غیرتشخیصی التهاب در آسم بینابینی یافت شده است، اگرچه ممکن است این التهاب بیش ازاین که به طور سیستمیکIGE تولید کند، موضعی باشد. اگرچه بیشترین توجه به تغییرات التهابی حاد در آسم معطوف شده است، این شرایط مزمن می باشد و التهاب طی سال ها در بیماران تداوم داشته است. مکانیسم های درگیردر تداوم التهاب حاد به این التهاب مزمن افزود می شود و در شدت گرفتن گرفتن آسم مسئول می باشد. بسیاری ازسلول های التهابی بدون این که هیچ سلول کلیدی غالبی وجودداشته باشد، در آسم درگیرمی باشد.
ماست سل ها. ماست سل هادر آغازپاسخ های منقبض کننده های برونشی به آلرژن ها و بسیاری از محرک های دیگر نظیر ورزش و هایپرنتیلاسیون(ازطریق تغییرات اسمولالیتی یا دمایی)، مهم می باشد. در بیوپسی از بیماران مبتلا به آسم، ماست سل ها به لایه عضلانی صاف مجاری هوایی محدود می شوند؛ ماست سل ها در افراد معمولی و یا بیماران مبتلا به سرفه ائوزینوفیلی مشاهده نمی شوند. ماست سل ها توسط آلرژن ها( به واسطه مکانیسم وابسته بهIGE و اتصال نوع خاصی از IGE به ماست سل ها که آنها را به فعال شدن حساس تر می کند.) فعال می شوند.اهمیت IGEدرپاتوفیزیولوژی آسم توسط مطالعات بالینی که به وسیله آنتی بادی هایAnti-IGE انسانی انجام گرفته اند مشخص شده است(این آنتی بادی ها مانع اثرات وابسته بهIGE می شوند، علائم آسم راکم می کنند و ازتشدید آن جلوگیری می کنند). در هرحال در موردنقش ماست سل ها دربیشتر وقایع مزمن التهابی آلرژیک اطمینان زیادی وجود ندارد. ماست سل ها مدیاتورهای منقبض کننده برونشی متعددی نظیر هیستامین و لوکوترین های سیستئین و نیز سیتوکاین های فراوان، کموکاین ها، فاکتور های رشد و نوروتروفین ها را آزادمی کنند.
ماکروفاژها و سلول های دندریتیک. ماکروفاژها(که از مونوسیت های خون مشتق می شوند) ممکن است در مجاری هوایی در آسم جابجا شوند و توسط آلرژن ها به واسطه رسپتورهایIGE با تمایل پایین (FC RII) فعال شوند. ماکروفاژها ظرفیت آغاز یک نوع پاسخ التهابی باآزادکردن الگوی مشخص از سایتوکاین ها رادارند، ولی این سلول ها همچنین مدیاتورهای ضدالتهابی مثل10-IL راآزادمی کنندونقش آنها درآسم نامطمئن است. سلول های دندریتیک سلول های تخصص یافته شبیه ماکروفاژهستند که دراپی تلیوم مجاری هوایی قراردارند و سلول های اصلی عرضه کننده آنتی ژن می باشند. سلول های دندریتیک آلرژن ها را برداشت کرده، آنها رابه پپتید ها فرآوری می کنندوبعد به گره های لنفی مهاجرت می کنند. در اینجا پپتید های آلرژیک رابه لنفوسیت هایT غیر متعهد عرضه می کنند تا تولید سلول هایT مخصوص آلرژن برنامه ریزی شود. سلول های دندریتیک نابالغ در لوله تنفسی تمایز سلولTH راسبب می شود و برای ارتقا پاسخ نرمال و مسلط سلول TH نیاز به سایتوکاین هایی نظیر12-IL و tnf-a دارند.
انوزینوفیل ها. اینفلیتراسیون ائوزینوفیل یک ویژگی بارز مجاری هوایی آسماتیک است. استنشاق آلرژن ها منجربه افزایش چشمگیر ائوزینوفیل های فعال شده در زمان واکنش تأخیری درمجاری هوایی می شود. ائوزینوفیل ها ازطریق آزادکردن پروتئین های بازی و رادیکال های آزاد مشتق ازاکسیژن با پاسخ دهی بیش ازحد مجاری هوای مرتبط، می باشند. اجتماع ائوزینوفیل ها به علت اثرات متقابلی که بین مولکول های چسبندگی وجوددارد، مهاجرت به ساب موکوزا تحت هدایت کموکاین ها و فعالیت متعاقب و بقای طولانی آنها، منجربه چسبندگی ائوزینوفیل ها به

این مطلب رو هم توصیه می کنم بخونین:   منابع پایان نامه درموردصحت معامله، فقه و قانون، امام صادق
دسته‌ها: No category

دیدگاهتان را بنویسید